הסינגל הראשון של ספירס, שיצא באוקטובר 1998, היה שיר הנושא של אלבום הבכורה של ספירס, "...Baby One More Time". הוא נכנס למקום הראשון במצעד הבילבורד האמריקאי ותשעה מיליון עותקים שלו נמכרו ברחבי העולם. ב-14 ביוני 1999 יצא הסינגל השני של ספירס, "Sometimes", בלדת קיץ שהתקבלה באהדה בקרב קהל מעריציה. במקביל פתחה בסיבוב הופעות מקיף בארצות הברית ובקנדה.לאחר הצלחת שני הסינגלים הראשונים, יצא האלבום "‎...Baby One More Time", ונכנס היישר למקום הראשון במצעדי המכירות. עד סוף השנה נמכרו מעל 10 מיליון עותקים מאלבום הבכורה שלה.בספטמבר 1999, הוציאה ספירס את הסינגל השלישי מאלבום הבכורה - "‎(You Drive Me) Crazy". השיר, אשר יצא בגרסת מיקס שונה מגרסת האלבום, זכה מיד להצלחה גדולה בעולם. השיר נכלל גם בפסקול הסרט "Drive Me Crazy" בכיכובה של מליסה ג'ואן הארט. בסוף השנה גרפה ספירס 4 פרסים בטקס פרסי המוזיקה של MTV אירופה (ה-EMA). בדצמבר 1999 הוציאה ספירס את הסינגל "Born to Make You Happy" באירופה בלבד. בינואר 2000 יצא השיר "From the Bottom of My Broken Heart" כסינגל בארצות הברית ובאוסטרליה בלבד. שני הסינגלים זכו להצלחה.בשנת 2000 החלה ספירס להקליט את אלבומה השני, "Oops!... I Did It Again", והוציאה אותו במאי אותה שנה. במקביל להקלטות האלבום, יצאה ספירס לסיבוב הופעות נוסף, "Crazy 2K Tour". הסינגל השני מהאלבום, Lucky, נכנס למקום החמישי במצעד המכירות הבריטי. הסינגל השלישי, "Stronger", יצא בנובמבר אותה שנה. בין יציאת הסינגל השני והשלישי, יצאה ספירס לסיבוב ההופעות העולמי הראשון שלה, "Oops!... I Did It Again Tour".את שנת 2001 התחילה ספירס עם סינגל רביעי מתוך אלבומה השני. השיר "Don't Let Me Be the Last to Know", בלדת קאנטרי אשר נכתבה על ידי הזמרת המצליחה שאניה טוויין, לווה בקליפ אירוטי וחושפני במיוחד, אותו ביים הצלם הרב ריטס, שנודע בין השאר בסרטי הפורנוגרפיה שביים. הקליפ זכה לביקורות קשות והסינגל נחל כישלון יחסי בעולם, והיה לסינגל הראשון של ספירס אשר כלל לא נכנס למצעד הבילבורד.באותה שנה, חתמה ספירס עם חברת "פפסי" על קמפיין פרסום בהשתתפותה, והחלה להקליט את אלבומה השלישי. לקראת סוף השנה, השתתפה ספירס בביצוע מחודש לשיר "What's Going On", במקור של מרווין גיי, לצד אמנים מצליחים נוספים שתרמו את ההכנסות מהסינגל למשפחות של קרבנות פיגועי 11 בספטמבר ולמען המאבק במחלת האיידס.במקביל להקלטת אלבומה השלישי, החלה ספירס גם בצילומים לסרט הקולנוע הראשון בכיכובה - "קרוסרודס". התסריט נכתב ב-2001 על ידי שונדה ריימס והוצע לספירס, אשר הסכימה להשתתף בו. הסרט מתאר 3 נערות בוגרות תיכון מג'ורג'יה במסען ברחבי ארצות הברית.ספירס הייתה מעורבת בהלחנה של מרבית השירים באלבומה השלישי, "Britney". הסינגל שליווה את האלבום "I'm a Slave 4 U", זכה להצלחה רבה. האלבום עצמו נמכר ביותר מ-700,000 עותקים בשבוע הראשון למכירה בארצות הברית, ונכנס למקום הראשון במצעד הבילבורד. באותו זמן, החלה לצאת ספירס עם זמר הפופ המצליח ג'סטין טימברלייק. האלבום קודם על ידי סיבוב ההופעות "Dream Within a Dream Tour". בחלק השני של סיבוב ההופעות, לאחר הפרידה המתוקשרת מג'סטין טימברלייק, שילבה ספירס מספר שירים חדשים במופע, אותם היא כתבה והלחינה בעצמה.מהאלבום יצאו שמונה סינגלים. הסינגל השני, "Overprotected", יצא רק באירופה, כאשר במקביל אליו, הבלדה "I'm Not A Girl, Not Yet A Woman" יצאה כסינגל מתוך הפסקול של "קרוסרודס" בארצות הברית בלבד. לאחר כמה חודשים, "I'm Not A Girl, Not Yet A Woman" יצא כסינגל באירופה, בזמן שבארצות הברית יצא רמיקס של השיר "Overprotected" כסינגל, אשר לווה בקליפ חדש. כסינגל שני מתוך פסקול הסרט "קרוסרודס" באירופה, יצא השיר "I Love Rock 'n' Roll", חידוש ללהיט שנות השמונים של ג'יין הוקר. הסינגל לא יצא בצרפת וברזיל - שם יצא הסינגל "Anticipating", שלווה בקליפ הופעה מתוך סיבוב ההופעות. במקביל יצא בארצות הברית רמיקס של השיר "Boys", כסינגל ראשון מתוך פסקול הסרט "אוסטין פאוורס 3: גולדממבר". כמה חודשים לאחר מכן יצא השיר באירופה כסינגל השני מהפסקול. כמו כן יצא השיר "That's Where You Take Me" כסינגל במזרח הרחוק, וצאתו לוותה בקליפ המורכב מקטעים מהופעות של ספירס. גם האלבום, למרות שנמכר ביותר מ-10 מיליון עותקים בעולם, לא הצליח לשחזר את ההצלחה של קודמיו.בנובמבר 2003 יצא לאור אלבומה הרביעי של ספירס, "In the Zone", בו היא כתבה שמונה שירים. האלבום הגיע ישירות לפסגת מצעד הבילבורד ויותר מ-600,000 מעותקים נמכרו בשבוע הראשון, מה שהפך את ספירס לזמרת היחידה בהיסטוריה שהצליחה להכניס את ארבעת אלבומיה למקום הראשון במצעד. הסינגל השני מהאלבום היה "Toxic", שיצא בפברואר 2004 וכלל מוטיב של צלילי כינור צורמניים.ב-5 בינואר 2004 בילתה ספירס בפאב עם חבר ילדות, ג'ייסון אלן אלכסנדר. השניים שתו, הלכו לכנסייה בשם "A Little White Chapel", והתחתנו בזריזות. שעות ספורות לאחר האירוע כשהתפכחו הגיעו השניים לבית הדין לענייני משפחה בלאס וגאס וביטלו את נישואיהם